因為高穎是獨孤信的家客，獨孤信的女兒又是楊堅的老婆，以是楊堅與高穎早就相互熟諳，也就體味的高穎才調和他的膽識。楊堅擅權的時候就派親信人與他麵談，他欣然接管楊堅的招納，開端斷念塌地的幫手楊堅成績帝業。開皇元年(581年)，楊堅登上皇位，正式建立隋王朝。高穎任尚書左仆射，兼納言，當上了大隋的第一宰相。隋朝建國之初，他與蘇威合力同心，大小政事，楊堅都是先同他們籌議而後實施；因為隋朝是直接擔當北周政權的，而北周的法律，則煩雜而不得方法，楊堅下詔，要高穎、鄭譯、楊素、裴政等人訂正法律；他們所訂正的法律，不但為隋朝所實施，並且亦為後代所相沿隋朝建立以後，楊堅在高穎等人的幫部下，政局安寧，經濟、文明獲得了規複與生長。擺在大隋王朝麵前的課題是，要使統治獲得更進一步的穩固和生長，隻是重視統領統治地區內的事是不敷的，還必須北服突厥，南平陳朝。在完成這兩項任務的過程中，高穎的功勞特彆凸起。特彆是在平陳方麵，他起了重高文用。高穎在平陳之役中，起了首要感化是非常較著的，以是在一次宴會上，楊堅曾說：“高穎安定了江南，虞慶則使突厥降服，能夠說是功勞卓著啊！”《隋書》作者在評價高穎時，也說：高穎“降服了東夏，安定了北國，參謀帷幄當中，決勝千裡以外”。

開皇十七年（587年）楊堅藉機建議了劉居士案，一舉打壓了與楊勇有關的關隴貴族權勢。

楊堅對於楊勇的權勢來了個有目標與步調的打壓分化後，隨即便為廢太子言論造勢。

楊堅打壓**的關隴貴族權勢，為了不引發關隴其他貴族的反彈，楊堅隨後下詔安撫關隴貴族，詔曰：

厥後有人告劉居士北通突厥，企圖謀反。楊堅這一次冇有在做多餘的考慮，立馬下詔斬了劉居士以及他的父親上柱國彭公劉昶。同時楊堅把這件事情擴大化，使得因為劉居士的謀反案“公卿後輩坐居士除名者甚重”。這一次楊堅出重手把楊勇的權勢進一步的給打殘，使得楊勇的影響力消減。

朝臣不能變成本身皇權的威脅，兒子也不能。因而楊堅又一次鼓起一次針對**關隴權勢的打壓與分化。

高穎一向深受楊堅的信賴，曾有人告他謀反，楊堅把告他的人殺了，表示對高穎的絕對信賴。高穎作為大隋的建國宰相從開皇元年到他被奪職的開皇十九年做了近二十年的宰相，無任是權力還是聲望都是除了楊堅本人以外的第一人。這個在大隋帝國的重量級人物作為山東士人的魁首也是絕對的支撐楊勇，並且他還與楊勇成了親家，讓本身的兒子娶了楊勇的女兒，算得上是太子楊勇的鐵桿支撐者。